Luini estuvo afincado durante gran parte de su carrera en Milán, donde también trabajó Leonardo da Vinci. La influencia del genio humanista se dejó sentir con fuerza sobre la obra de Luini, que realiza una interpretación más cercana a los modelos populares de los tipos leonardescos. Esta Sagrada Familia sigue un clásico esquema veneciano, basado en la estructura piramidal: la Virgen constituye el vértice de un triángulo bajo el cual San Juanito y el Niño Jesús se abrazan vigilados maternalmente por María. Este triángulo compositivo se equilibra magistralmente con dos verticales que flanquean el grupito; a un lado la vara de azucenas que alude a la virginidad mariana, y al otro la figura secundaria de San José, que no toma parte en la escena. La pintura de Leonardo era demasiado intelectual para la comprensión popular. Básicamente, lo que Luini hace es llenar de sentimentalismo los dulces modelos de Leonardo y abusar del sfumatto, que se extiende desde los rostros a todos los elementos pintados, lo que da a la imagen una apariencia de ensueño. En el lienzo predominan igualmente los tonos cálidos, en especial ese rojo veneciano tan característico de la región. La gama cálida ayuda a reforzar el sentimiento de cercanía y cariño que la Virgen parece repartir por encima de los pequeños.